U não – Những điều cần biết

U não là những khối u hình thành do sự phát triển bất thường của các tế bào trong não. Có nhiều loại u não khác nhau, một số loại là lành tính (không phải ung thư) và một số loại khác là ác tính (ung thư). U não có thể bắt đầu ngay từ trong não (u não

Giới thiệu về bệnh u não

U não là những khối u hình thành do sự phát triển bất thường của các tế bào trong não. Có nhiều loại u não khác nhau, một số loại là lành tính (không phải ung thư) và một số loại khác là ác tính (ung thư). U não có thể bắt đầu ngay từ trong não (u não nguyên phát) hoặc di căn từ các bộ phận khác đến não (u não thứ phát). Lựa chọn điều trị u não phụ thuộc vào loại u não, kích thước, vị trí u não và tình trạng sức khỏe chung của bạn. Tài liệu này nhằm mục đích cung cấp một cái nhìn khái quát về các loại ung thư khác nhau của não bộ (u não). Điều trị và tiên lượng rất khác nhau, tùy thuộc vào nhiều yếu tố như loại khối u và vị trí u trong não.

Tìm hiểu về não bộ

Cấu tạo của não. (Ảnh minh họa)

Các phần chính của não bộ bao gồm:

  • Đại não. Được chia thành bán cầu não phải (bên phải) kiểm soát ở phía bên trái của cơ thể và bán cầu não trái điều khiển phía bên phải của cơ thể. Mỗi bán cầu được chia thành nhiều phân vùng nhỏ, các vùng chính là thùy trán, thùy thái dương, thùy đính và thùy chẩm. Đại não cũng là nơi bạn suy nghĩ và lưu trữ trí nhớ của bạn.
  • Tiểu não. Nằm phía sau và bên dưới đại não. Một trong những chức năng chính của nó là để giúp giữ thăng bằng và phối hợp vận động.
  • Thân não. Giúp điều khiển những chức năng sống cơ bản như tim đập, thở (hô hấp) và huyết áp. Các sợi thần kinh từ đại não cũng đi qua thân não để tới tủy sống.
  • Màng não. Đây là lớp màng mỏng nằm giữa xương sọ và não bộ. Lớp ngoài cùng sát hộp sọ được gọi là màng cứng. Lớp kế được gọi là màng nhện. Dưới mô màng nhện là dịch não tủy (CSF), là lớp dịch bao quanh não và tủy sống.
  • Tuyến yên. Giải phóng các hormone khác nhau vào máu.

Loại tế bào chủ yếu trong não được gọi là tế bào thần kinh (neuron). Có hàng triệu tế bào thần kinh trong não.
Tế bào thần kinh có sợi trục dài và mỏng, giúp nó truyền tín hiệu đến các bộ phận khác của não và xuống tủy sống đến tất cả các bộ phận của cơ thể.

Não cũng chứa các tế bào thần kinh đệm. Các tế bào thần kinh đệm nâng đỡ, nuôi dưỡng và bảo vệ tế bào thần kinh. Có nhiều loại tế bào thần kinh đệm khác nhau, bao gồm tế bào hình sao, tế bào ít nhánh và tế bào màng não thất.

Ung thư là gì?

Ung thư là bệnh của tế bào trong cơ thể. Cơ thể chúng ta được cấu thành từ hàng triệu tế bào nhỏ bé. Có rất nhiều loại tế bào và rất nhiều loại ung thư phát triển từ các loại tế bào khác nhau. Đặc điểm chung của tất cả các loại ung thư là tế bào ung thư có cấu trúc bất thường và phân chia không kiểm soát.

U lành tính

Có thể hình thành ở nhiều nơi trong cơ thể. Khối u lành tính phát triển chậm và không phát tán hoặc xâm lấn vào các mô khác. U lành tính không phải là ung thư và thường không đe dọa tính mạng. U lành tính thường không gây hại gì nếu không can thiệp. Tuy nhiên, một số khối u lành tính có thể gây ra vấn đề. Ví dụ, một số u phát triển khá lớn và có thể gây ra các triệu chứng do tăng áp lực tại chỗ (như trong não). Cũng vậy, một số khối u lành tính phát sinh từ các tế bào trong tuyến nội tiết (xem khối u tuyến yên) có thể làm cho tiết quá nhiều nội tiết tố có thể gây ra tác dụng không mong muốn.

U ác tính

Là một khối mô tăng sinh chứa những tế bào ung thư phân chia không ngừng. Trong quá trình phát triển, nó xâm lấn vào các mô và cơ quan lân cận gây tổn thương cho các cơ quan này. Ngoài ra, tế bào ung thư có thể rời khối u ban đầu và di chuyển theo dòng máu hay bạch huyết gieo rắc đến các cơ quan khác. Từ đó chúng tiếp tục tăng sinh và hình thành khối u thứ phát gọi là di căn. Những khối u thứ phát này có thể tiếp tục phát triển, xâm lấn, gây tổn thương mô lân cận và di căn tiếp.

Mỗi loại ung thư có mức độ nguy hiểm, khả năng điều trị hiệu quả và tiên lượng khác nhau. Ung thư không phải là một tình trạng bệnh duy nhất. Với mỗi trường hợp ung thư, điều quan trọng là phải xác định chính xác đó là loại ung thư gì, kích thước như thế nào và đã có di căn hay chưa. Những thông tin này cho phép bạn có được những lựa chọn điều trị thích hợp và tiên lượng bệnh.

Khối u nguyên phát hay thứ phát?

Khối u đầu tiên phát triển gọi là u nguyên phát. Các khối u ác tính cũng có thể gieo rắc sang các bộ phận khác của cơ thể để tạo thành các khối u thứ phát (u di căn). Những khối u thứ phát sau đó có thể phát triển, xâm lấn và gây tổn hại các mô lân cận và gieo rắc một lần nữa.

U ác tính nguyên phát ở não

U não nguyên phát ác tính là những ung thư phát sinh từ tế bào trong não. Các tế bào của khối u phát triển và gây hại mô não bình thường. Và cũng giống các các khối u não lành tính, u ác tính có thể làm tăng áp lực nội sọ. Tuy nhiên, không giống như hầu hết các loại khối u ác tính khác, u não nguyên phát hiếm khi di căn đến các bộ phận khác của cơ thể.

Có nhiều loại u não ác tính khác nhau. Các loại khác nhau phát triển từ tế bào khác nhau trong não. Theo hướng dẫn chung, mỗi loại được phân độ (grade) từ 1 - 4. Các khối u độ 1 và 2 được cho là độ ác thấp (low – grade) và độ 3 và 4 được cho là độ ác cao (high – grade). Càng phân độ cao, các khối u càng có xu hướng xâm lấn mạnh hơn và phát triển nhanh hơn. Lựa chọn điều trị và tiên lượng có thể thay đổi tùy theo loại, phân độ của khối u.

U ác tính thứ phát ở não

U não ác tính thứ phát có nghĩa là ung thư bắt đầu trong một phần khác của cơ thể đã di căn đến não. Nhiều loại ung thư có thể di căn đến não. Các loại phổ biến nhất là ung thư vú, phổi, đại tràng, thận và ung thư da (u hắc tố).

>>> Xem thêm: U não do di căn

Các loại u nguyên phát ở não

Có rất nhiều loại khối u não lành tính và ác tính. Nhiều loại rất hiếm. Sau đây là những mô tả ngắn gọn về các loại phổ biến nhất.

U màng não (Meningioma)

U màng não thường là lành tính. Chúng phát triển từ các tế bào trong các màng não.

>>> Xem thêm: U màng não

U nguyên bào tủy (Medulloblastoma)

Đây là những khối u ác tính grade cao phát triển ở tiểu não. U không phổ biến ở người lớn, nhưng là một trong hai loại u não phổ biến nhất ở trẻ em. Loại còn lại là u sao bào ở tiểu não.

U thần kinh đệm (Glioma)

Đây là u não nguyên phát ác tính phát triển từ các tế bào thần kinh đệm. Có nhiều loại khác nhau, tùy thuộc vào các tế bào gốc – ví dụ:

  • U sao bào (Astrocytoma – có nguồn gốc từ các tế bào hình sao). Có nhiều loại khác nhau của u sao bào. Chúng bao gồm:
    • U sao bào độ ác thấp.
    • U sao bào thoái sản. Đây là u có độ ác cao.
    • Glioblastoma multiforme (u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng). Đây là một loại u độ ác cao có xu hướng phát triển khá nhanh. Nó là loại phổ biến nhất của u não nguyên phát ác tính ở người lớn.
  • U tế bào thần kinh ít nhánh (Oligodendroglioma – có nguồn gốc từ tế bào ít nhánh). Có thể có nhiều độ ác khác nhau.
  • U tế bào ống nội tủy (Ependymoma – có nguồn gốc từ các tế bào màng não thất). Hiếm, nhưng thường là độ ác thấp.

>>> Xem thêm: U nguyên bào thần kinh đệm đa dạng (Gioblastoma multiforme)

U ngoại bì thần kinh nguyên thủy (PNETs)

Đây là những khối u rất giống với u nguyên bào tủy (Medulloblastoma) và chủ yếu gặp ở trẻ em.

U tuyến yên

Có nhiều loại u khác nhau phát sinh từ các tế bào khác nhau trong tuyến yên. Chúng có xu hướng lành tính. Tuy nhiên, các tế bào của khối u có thể sản xuất lượng lớn các nội tiết tố có thể gây ra các triệu chứng khác nhau. Khi u lớn lên, chúng có thể gây ra các triệu chứng chèn ép. Hai dây thần kinh thị giác (dây thần kinh mắt) nằm gần tuyến yên và do đó, u tuyến yên lớn có thể chèn ép vào thần kinh thị giác và ảnh hưởng đến thị lực.

U tế bào bao sợi thần kinh (Schwannoma)

Đây là một khối u lành tính phát sinh từ các tế bào Schwann bao quanh các dây thần kinh. Thường gặp nhất là u thần kinh thính giác từ tế bào bao quanh dây thần kinh số VIII đi vào ống tai trong, gây điếc bên bị u và chóng mặt.

Một số loại ung thư não khác 

Có nhiều loại u lành tính và ác tính hiếm gặp khác của não.

Nguyên nhân gây ra u não

Nguyên nhân của đa số u não lành tính và u não ác tính chưa được biết rõ.

Yếu tố di truyền có thể là một nguy cơ mắc bệnh cho một số người – có lẽ trong khoảng 1 trong 20 trường hợp. Ví dụ, những người có bệnh di truyền như đa u sợi thần kinh (Neurofibromatosis) type 1, hội chứng Turcot, hội chứng ung thư Li-Fraumeni và bệnh xơ cứng (tuberous sclerosis) có nguy cơ bị u thần kinh đệm cao hơn so với mức trung bình của dân số. Khi những người này mắc bệnh u thần kinh đệm, nó hay xảy ra ở tuổi nhỏ hoặc thanh niên. Tuy nhiên những trường hợp này chỉ là một phần nhỏ của tất cả các u thần kinh đệm.

Lưu ý

  • Hầu hết các u thần kinh đệm xảy ra ở người lớn tuổi và các yếu tố di truyền được xem là không có liên quan.
  • Xạ trị não có thể làm tăng nguy cơ u não.
  • Không có bằng chứng rõ về việc sử dụng điện thoại di động làm tăng nguy cơ u não.
  • Di căn não phát sinh từ căn bệnh ung thư khác nhau của cơ thể. Nó có nguyên nhân khác nhau.

U não có thường gặp không?

U não lành tính và u não ác tính nguyên phát không phải là bệnh phổ biến. Nhìn chung, chúng xảy ra trong khoảng 12 trong 100.000 người mỗi năm.

Các loại hay gặp nhất ở người lớn là u màng não lành tính và u thần kinh đệm được gọi là u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng (GBM). Một số loại là rất hiếm.

U não có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi. Một số loại (như u nguyên bào tủy) là phổ biến hơn ở trẻ em, và một số khác hay gặp hơn ở người lớn. Nhìn chung, các khối u mà có xu hướng xảy ra ở người lớn sẽ có tần suất mắc bệnh tăng theo tuổi.

Di căn não thường gặp hơn u não lành tính và u não ác tính nguyên phát.

Các triệu chứng của một khối u não

Các triệu chứng thường gặp

Triệu chứng ban đầu có thể bao gồm đau đầu và cảm thấy khó chịu. Đây là do sự tăng áp lực nội sọ. Những triệu chứng này có thể có rồi hết và có thường nặng hơn vào buổi sáng. Ho, hắt hơi và khom lưng có thể làm đau đầu nặng lên. Bệnh nhân u não cũng đôi khi bị co giật (động kinh). Khi khối u lớn có thể gây ngủ gà hay lơ mơ.
Lưu ý: hầu hết những người bị nhức đầu hoặc động kinh không có một khối u não.

Các triệu chứng do vị trí của khối u trong não

Khi khối u phát triển nó có thể gây tổn thương mô não xung quanh. Các chức năng của các cơ quan khác nhau trong cơ thể được điều khiển bởi các phân khu thần kinh tương ứng. Vì vậy, tùy theo vị trí và kích thước vùng não bị tổn thương mà u não sẽ biểu hiện ra các triệu chứng khác nhau. Dưới đây là ví dụ những triệu chứng có thể xảy ra:

  • Yếu một cánh tay, chân, một phần của khuôn mặt, hoặc mắt.
  • Bất thường về thăng bằng, phối hợp động tác, khả năng nhìn, nghe, nói, giao tiếp hay nuốt.
  • Không ngửi được mùi.
  • Chóng mặt, đi đứng không vững.
  • Tê hay yếu trong một phần của cơ thể.
  • Lú lẫn.
  • Thay đổi nhân cách.
  • Các triệu chứng liên quan đến thay đổi nội tiết tố, nếu bạn có u tuyến yên.

Những triệu chứng này có xu hướng phát triển tăng dần. 

Khi nào cần đi khám bác sĩ?

Khi xuất hiện các triệu chứng nêu trên, bạn cần đi khám bác sĩ hoặc Gọi thoại - Gọi video khám từ xa với bác sĩ Trần Thị Mai Linh, chuyên khoa Ngoại thần kinh, Bệnh viện Chợ rẫy để được tư vấn, chẩn đoán và hướng dẫn điều trị bệnh.

tran-thi-mai-linh

Bác sĩ Mai Linh chuyên khám và tư vấn các bệnh lý ngoại thần kinh như: thoát vị đĩa đệm thắt lưng, tai biến mạch máu não, u não, động kinh, Parkinson, mất ngủ, hội chứng chân tay bồn chồn, run tay, run chấn động, các vấn đề tiết niệu (bao gồm khó bắt đầu đi tiểu, không kiểm soát đái són)...

Làm thế nào chẩn đoán và đánh giá u não?

Nếu bạn có các triệu chứng nghi ngờ bị u não, bác sĩ sẽ khám để kiểm tra các chức năng của não và các dây thần kinh (cử động, phản xạ, thị giác...).

Xét nghiệm thường dùng nhất để chẩn đoán hay loại trừ u não là cộng hưởng từ (MRI) hoặc CT scan. Nếu phát hiện có u, bạn có thể phải làm thêm một số kỹ thuật chụp hay xét nghiệm khác để đánh giá u. Ví dụ, chụp PET hoặc chụp mạch máu đôi khi được chỉ định để có thêm thông tin về khối u.

>>> Xem thêm: Chụp cộng hưởng từ (MRI Scan)

Đôi khi, để chắc chắn loại u, bác sĩ cần phải sinh thiết khối u. Sinh thiết là lấy một mẫu mô nhỏ từ một phần của cơ thể. Mẫu thử sẽ được khảo sát dưới kính hiển vi để tìm tế bào bất thường. Để sinh thiết u não, bạn phải chịu một cuộc phẫu thuật nhỏ, thường được thực hiện dưới gây mê. Bác sĩ sẽ khoan một lỗ sọ và qua đó xuyên một kim nhỏ vào trong não để lấy mẫu mô u. Khảo sát dưới kính hiển vi mẫu sinh thiết sẽ giúp xác định loại của khối u có thể một cách chính xác, và cả phân độ nếu đó là u ác tính.

Nếu u có biểu hiện của u di căn, thì bạn sẽ cần làm xét nghiệm máu và các xét nghiệm khác trên các bộ phận khác của cơ thể để truy tìm u nguyên phát. Ví dụ, khá thường gặp là ung thư phổi di căn tới não. Vì vậy, chụp X-quang ngực có thể được thực hiện nếu nghi ngờ. Xét nghiệm nội tiết tố khác nhau có thể được thực hiện nếu nghi ngờ có một khối u tuyến yên.

>>> Xem thêm: Chụp X-quang

Các phương pháp điều trị u não

Các phương pháp điều trị u não chính bao gồm phẫu thuật, hóa trị, xạ trị và thuốc để kiểm soát các triệu chứng ví dụ như co giật. Việc lựa chọn một hoặc nhiều liệu pháp cho từng trường hợp phụ thuộc vào các yếu tố như loại u, phân độ (grade) của khối u nếu nó là ác tính, vị trí của khối u và tình trạng sức khỏe chung của bệnh nhân.

Phẫu thuật

Phẫu thuật thường là điều trị chính cho u não lành tính và u não ác tính nguyên phát. Mục đích của phẫu thuật nhằm lấy bỏ mô u (hay chỉ một phần khối u) với tổn thương ít nhất có thể lên mô não lành. Bác sĩ chuyên khoa sẽ tư vấn cho bạn xem phẫu thuật có khả thi hay không.

Xạ trị

Xạ trị là phương pháp điều trị sử dụng chùm tia bức xạ có năng lượng cao chiếu tập trung vào tế bào ung thư để tiêu diệt tế bào ung thư hoặc dừng quá trình phân chia của tế bào ung thư (Xem thêm tài liệu về xạ trị để biết thêm chi tiết).

Xạ trị đôi khi được sử dụng thay cho phẫu thuật khi khối u não ác tính không thể mổ được. Hoặc nó được sử dụng kết hợp với phẫu thuật khi ca mổ không thể cắt bỏ toàn bộ khối u (vì phải bảo vệ mô não lành) hoặc để tiêu diệt hết tế bào ung thư có thể còn sót sau khi phẫu thuật (những tế bào ác tính rải rác không thể thấy được bằng mắt thường).

Hóa trị

Hóa trị là trị liệu sử dụng các loại thuốc chống ung thư để tiêu diệt các tế bào ác tính, hoặc để dừng quá trình phân chia của chúng. (Xem thêm tài liệu về hóa trị với các thuốc gây độc tế bào để biết thêm chi tiết). Nó có thể được dùng kết hợp với các phương pháp điều trị khác như phẫu thuật hoặc xạ trị, một lần nữa, tùy thuộc vào các yếu tố khác nhau ví dụ như các loại khối u.

Thuốc để kiểm soát các triệu chứng

Nếu bạn có cơn động kinh gây ra bởi khối u não, việc dùng thuốc chống co giật thường sẽ kiểm soát được cơn. Thuốc giảm đau có thể cần thiết cho triệu chứng đau đầu. Thuốc steroid cũng thường được dùng để giảm viêm xung quanh khối u. Điều này làm giảm áp lực bên trong hộp sọ, giúp giảm bớt các triệu chứng đau đầu và các triệu chứng do tăng áp lực nội sọ khác.

Bạn cần phải tham vấn bác sĩ chuyên khoa biết về trường hợp của bạn. Họ sẽ có thể cho bạn biết các ưu và nhược điểm, khả năng thành công, các tác dụng phụ có thể có và những chi tiết khác về những lựa chọn điều trị có thể áp dụng cho loại u não bạn mắc phải.

Bạn cũng nên thảo luận với bác sĩ chuyên khoa về mục tiêu của điều trị. Ví dụ:

  • Trong một số trường hợp, điều trị nhằm mục đích trị dứt hay khỏi bệnh. Nếu một khối u lành tính có thể mổ cắt bỏ thì khả năng có thể khỏi bệnh. Khả năng  trị khỏi u não ác tính rất thay đổi, tùy thuộc vào loại khối u, phân độ và các yếu tố khác như vị trí trong não. Lưu ý: khi tư vấn đối với khối u ác tính, các bác sĩ có xu hướng sử dụng từ lui bệnh (remission) hơn là khỏi bệnh. Lui bệnh có nghĩa là không có bằng chứng của bệnh ung thư sau khi điều trị. Nếu bạn được cho là lui bệnh thì có khả năng là bạn khỏi bệnh. Tuy nhiên, trong một số trường hợp ung thư sẽ tái phát nhiều tháng hoặc nhiều năm sau đó. Đây là lý do tại sao các bác sĩ tránh dùng từ khỏi bệnh.
  • Trong một số trường hợp, điều trị nhằm mục đích kiểm soát bệnh ung thư. Nếu việc chữa khỏi là không thực hiện được, điều trị có thể là có thể hạn chế sự phát triển, gieo rắc của ung thư để nó tiến triển chậm hơn. Điều này có thể giúp cho bạn hết các triệu chứng trong một thời gian.
  • Trong một số trường hợp, điều trị chỉ nhằm mục đích giảm các triệu chứng (điều trị tạm bợ). Ví dụ, nếu ung thư đã tiến triển, bạn có thể yêu cầu thuốc giảm đau hoặc phương pháp điều trị khác để giúp bạn hết đau hoặc các triệu chứng khác. Một số phương pháp điều trị có thể được sử dụng để giảm kích thước của khối u và có thể giảm bớt các triệu chứng như đau.

Tiên lượng u não như thế nào?

Rất khó để đưa ra một tiên lượng chung. Mỗi trường hợp đều khác nhau. Ví dụ, nếu bạn có một khối u màng não lành tính mà là ở một nơi thích hợp để phẫu thuật, tiên lượng là tuyệt vời.

Đối với các khối u não nguyên phát ác tính, tiên lượng sẽ thay đổi, tùy thuộc vào loại, phân độ và vị trí trong não.
Tiên lượng thường là xấu nếu bạn có một khối u não ác tính thứ phát hay di căn não.

Điều trị ung thư là một lĩnh vực đang phát triển của nền y học. Phương pháp điều trị mới tiếp tục được phát triển và các thông tin trên là rất chung chung. Các bác sĩ chuyên Ngoại thần kinh, người biết trường hợp của bạn, có thể cho thông tin chính xác hơn về tiên lượng cụ thể của bạn, cũng như mức độ đáp ứng trị liệu của u.

Tài liệu tham khảo:

  1. http://www.patient.co.uk/health/cancer-of-the-brain-and-brain-tumours
  2. http://www.neurochirurgia-ire.it/eng/5-8_Meningioma.shtml
  3. http://radiopaedia.org/articles/medulloblastoma
  4. http://radiologysigns.wordpress.com/tag/mri/
  5. http://www.waltr.net/oncology/html/cns/pituitary.html

Biên dịch - Hiệu đính:

Theo Y học cộng đồng

- 18-09-2018 -

Bài viết liên quan

  • 28-05-2018
    là loại nhiễm trùng rất thường gặp ở trẻ nhỏ. Loại nhiễm trùng này có thể dẫn đến các vấn đề ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe. Do các triệu chứng có thể không rõ ràng, bé hoặc cha mẹ khó nhận ra nên đôi khi bệnh không được điều trị. Sau đây là thông
  • 01-06-2018

    Các dấu hiệu và triệu chứng PCOS thường gặp bao gồm: Chu kì kinh nguyệt bất thường – không ra kinh (vô kinh) hoặc hành kinh quá nhiều, không thể dự đoán được.

  • 28-05-2018
    Táo bón, hay còn gọi là bón, là tình trạng đại tiện khó hơn bình thường và khoảng cách giữa các lần đại tiện kéo dài hơn bình thường. Mỗi người có thói quen đại tiện khác nhau, không nhất thiết phải có quy định chung cho thói quen này. Táo bón được tính
  • 17-10-2018

    Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho là một loại ung thư máu và xương. Bệnh được chia thành hai loại: cấp tính và mãn tính. Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho phát triển rất nhanh và đột ngột, ảnh hưởng đến quá trình phát triển các tế bào máu. Trong đó, tế bào bị

  • 28-05-2018
    Sự thay đổi trong cân bằng của nấm và vi khuẩn bình thường trú ngụ bên trong âm đạo là nguyên nhân gây ra viêm âm đạo, làm cho âm đạo bị viêm nhiễm. Những nguyên nhân làm mất cân bằng vi khuẩn âm đạo là do:
  • 28-05-2018
    Nhiễm khuẩn hô hấp do Mycoplasma pneumonia (MP) là bệnh lý thường gặp ở trẻ em, nếu không được điều trị đúng mức sẽ gây biến chứng viêm phổi nặng hoặc triệu chứng kéo dài, có thể lây ra cộng đồng.